در بازي Resident Evil 5 گيمر در نقش Chris Redfield(که در Resident Evil و RE Code: Veronica حضور داشت) بازي ميکند. گيمپلي بازي شباهت زيادي به شمارهي چهارم دارد؛ ولي از نظر بصري(مخصوصا نورپردازي) تحول بزرگي در اين بازي بوجود آمده. يکي از تغييرات جالب بازي، خيالاتي شدن شخصيت بازيست. زماني که Redfield مدت زيادي در آفتاب قرار بگيرد، از شدت گرما توهم زده ميشود و چيزهاي عجيبي مشاهده ميکند.